关于“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗” 联合用药组《统计分析报告》的公告
证券代码：600132 股票简称：重庆啤酒 公告编号：临2013－051号
重庆啤酒股份有限公司
关于“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗” 联合用药组《统计分析报告》的公告
本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。
特别提示：
1、根据专业机构提供的"治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究"（简称"联合用药组"）的《统计分析报告》，联合用药组的安慰剂组(空脂质体联合恩替卡韦治疗组)和对照组εPA-44 900 μg (治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗组)，除第12访问周治疗组病毒学应答率（次要疗效指标）显著高于安慰剂组，其它主要与次要疗效指标，都没能显现出两组间有统计意义的差异。
2、本公告所披露信息为联合用药组的统计分析报告（以本公告附件为准，该附件查询网站：www.sse.com.cn）。
3、对联合用药组在临床研究中的疗效及安全性，需在专业研究机构完成临床研究总结报告后方可综合判断。
4、该项目研发过程存在重大风险，具有重大不确定性，存在不申请联合用药组的Ⅲ期临床试验，并不再开启新的联合用药组II期临床研究的可能性。
同时鉴于公司2012年5月30日召开的第六届董事会第十九次会议已同意公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司（以下简称：佳辰公司）不申请“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床研究”（以下简称“单独用药组”）的Ⅲ期临床试验，并不再开启新的单独用药组II期临床研究。
因此，存在佳辰公司终止“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”所有研究的可能性。
敬请投资者注意投资风险。
一、 联合用药组试验基本情况
本临床研究采用随机、双盲、多中心设计，计划入组378例HBeAg阳性慢性乙型肝炎受试者；在治疗期间，第0、3、6、9、12、18、15、21、24、28、32、36、40、44及48周，注射治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗或安慰剂900μg共15次，口服恩替卡韦至少52周。分别在筛选期、0、12、24、36、48、60、72、84及96周各观察时间点评价主要有效性和次要有效性评价指标。
1、本临床研究项目入组病例
本临床研究项目共入组378例病例，其中371例完成48 周研究，348例完成96周研究。经专家盲态审核，共计378例纳入安全数据集，377例纳入意向性分析集，符合国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》的相关要求。
2、联合用药组主要疗效指标及次要疗效指标统计结果：
（1）主要疗效指标：第48周时发生HBeAg血清转换率。
在48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换（LOCF） - 意向性治疗人群
[详见附表T14.2.1.1.1]
| 组别 | 统计人数 | 应答人数 | 应答率 | P-值 |
| 安慰剂组 | 188 | 23 | 12.2% | 0.7342 |
| εPA-44 900μg组 | 189 | 21 | 11.1% |
（2）次要疗效指标包括受试者血清学、病毒学、生化学等指标。
1)第96周察时间点的血清学应答：
第96周观察时间点发生HBeAg血清转换率(发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换)
[详见附表T14.2.2.1]
| 组别 | 统计人数 | 应答人数 | 应答率 | P-值 |
| 安慰剂组 | 188 | 37 | 19.7% | 0.2482 |
| εPA-44 900μg组 | 189 | 31 | 16.4% |
第96周观察时间点血清HBeAg转阴率； [详见附表T14.2.2.2]
| 组别 | 统计人数 | 应答人数 | 应答率 | P-值 |
| 安慰剂组 | 188 | 52 | 27.7% | 1.0000 |
| εPA-44 900μg组 | 189 | 51 | 27.0% |
第96周HBeAg滴度变化； [详见附表T14.2.2.3]
| 组别 | 统计人数 | HBeAg 滴度较基线值下降 的变化值- 意向性治疗人群 | HBeAg 滴度较基线值下降 的变化值（平均值） | P-值 |
| 安慰剂组 | 174 | 188 | -119.9 | 0.6879 |
| εPA-44 900μg组600μg组 | 170 | 189 | -114.8 |
2)第96周观察时间点病毒学应答情况:
血清HBV DNA水平检测不到的受试者比例； [详见附表T14.2.3.1]
| 组别 | 统计人数 | 血清HBV DNA水平检测不到的受试者比例 （观测值） - 意向性治疗人群 | 血清HBV DNA水平检测不到的受试者 | P-值 |
| 安慰剂组 | 173 | 188 | 105 | 0.3865 |
| εPA-44 900μg组600μg组 | 170 | 189 | 100 |
血清HBV DNA较基线值下降的拷贝数（血清HBV DNA载量(copies/ml)较基线值下降的对数级的协方差分析）； [详见附表T14.2.3.5]
| 组别 | 统计人数 | 血清HBV DNA载量(copies/ml)较基线值下降的对数级的协方差分析 （观测值）- 意向性治疗人群 | 血清HBV DNA载量(copies/ml)较基线值下降的对数级的协方差分析-最小二乘均数 | P-值 |
| 安慰剂组 | 173 | 188 | 5.97 | 0.4672 |
| εPA-44 900μg组600μg组 | 170 | 189 | 5.88 |
血清HBV DNA载量下降≥2个对数级或血清HBV DNA定量＜1.72×104 IU/ml的受试者比例。
[详见附表T14.2.3.2]
| 组别 | 统计人数 | 血清HBV DNA载量下降大于或等于2个对数级或血清HBV DNA定量＜1.72×104 IU/ml的受试者比例-意向性治疗人群 | 血清HBV DNA载量下降大于或等于2个对数级或血清HBV DNA定量＜1.72×104 IU/ml的受试者比例 | P-值 |
| 安慰剂组 | 188 | 169 | 86.8% | 0.0833 |
| εPA-44 900μg组600μg组 | 189 | 164 | 86.8% |
3)第96周观察时间点生化学应答，指ALT水平降至正常范围内：
ALT恢复正常的受试者比例； [详见附表T14.2.4.1]
| 组别 | 统计人数 | ALT水平降至正常范围的受试者 | ALT水平降至正常范围的受试者比例 | P-值 |
| 安慰剂组 | 188 | 146 | 77.7% | 0.3865 |
| εPA-44 900μg组600μg组 | 189 | 149 | 78.8% |
ALT在用药后相对于基线的变化（平均值） [详见附表T14.2.4.2]
| 组别 | 统计人数 | ALT的变化 （观测值） - 意向性治疗人群 | ALT的变化(相对于基线) | P-值 |
| 安慰剂组 | 172 | 188 | -153 | 0.3625 |
| εPA-44 900μg组600μg组 | 170 | 189 | -147 |
4）第72周组织学活检应答，指与治疗前活检相比，组织学活动指数至少降低2分（降
低＞2-5 分），并没有纤维恶化。
[详见附表T14.2.5.1]
| 组别 | 统计人数 | 组织学应答 | 组织学应答率 | P-值 |
| 安慰剂组 | 188 | 30 | 16.0% | 0.8630 |
| εPA-44 900μg组600μg组 | 189 | 28 | 14.8% |
根据专业统计机构提供的统计分析数据表格显示，主要与次要疗效指标，都没能显现出两组间有统计意义下的差异。
（3）安全性分析
实验组和安慰剂两组间实验室安全性数据没有明显差别。除1例无法判定是否与试验用药相关的严重不良事件外，所有其它不良事件的严重程度均为轻度或中度，并且，经过或不经过治疗，均已痊愈。本研究中未发生死亡事件。试验组比安慰剂多发生的不良事件主要表现在注射部位的反应和皮肤反应，与研究药物相关，但主要为轻度。发生频率最高的感染及侵染类疾病和胃肠系统疾病，试验组都比安慰剂组少。
二、联合用药组的《统计分析报告》统计分析结论如下：
1、两组受试者，完成研究的比例都很高。两组间提早退出研究的原因和模式分布大致类似。
2、安慰剂组在年龄小于45岁，这一年龄段的受试者数目略高于εPA-44 900 μg组。因而导致两组受试者的平均年龄大概相差1岁，安慰剂组略小。人口统计学和基线特征的其它参数大致类似。
3、两组间，用药依从性并无大的差别，受试者暴露于试验药物的平均时间长度也很类似。
4、 除第12访问周治疗组病毒学应答率显著高于安慰剂组，其它主要与次要疗效指标，都没能显现出两组间有统计意义的差异。
5、男性受试者试验组在48周比安慰剂组血清学应答比率高。
6、试验组在第12周和24周发生HBeAg阴转的受试者比安慰剂组多。
7、两组间实验室安全性数据没有明显差别。
8、除1例无法判定是否与试验用药相关的严重不良事件外，所有其它不良事件的严重程度均为轻度或中度，并且，经过或不经过治疗，均已痊愈。本研究中未发生死亡事件。
9、试验组比安慰剂多发生的不良事件主要表现在注射部位的反应和皮肤反应，与研究药物相关，但主要为轻度。
10、发生频率最高的感染及侵染类疾病和胃肠系统疾病，试验组都比安慰剂组少。
三、在联合用药组II期临床研究全部总结工作完成后，公司将根据专家的结论意见和公司实际情况进行综合评判，并对治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗相关事项做出决策。
特此公告。
重庆啤酒股份有限公司
董 事 会
2013年12月19日
71006.04统计分析报告
| 研究题目： | 治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究 |
| 研究药物： | 治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44） |
| 方案编号： | 71006.04 |
| 申 办 者： | 重庆佳辰生物工程有限公司 中国人民解放军第三军医大学 |
| 版 本 号: | 1.0 |
| 版本日期： | 2013年12月8日 |
| 统计分析单位： | RPS医药科技(北京)有限公司 |
| 作者： | |
| ■ |
批准签名页
| 撰写 | |
| 签名: | 日期: |
| 姓名: | |
| 部门/职位: 生物统计与编程 / 项目统计师 | |
| 审阅 | |
| 签名: | 日期: |
| 姓名: | |
| 部门/职位: 生物统计与编程 / 项目统计师 | |
| 申办者代表审阅与批准 | |
| 签名: | 日期: |
| 姓名: | |
| 部门/职位: 重庆佳辰生物工程有限公司 | |
| 单位：重庆佳辰生物工程有限公司 | |
71006.04统计分析报告修改历史
| 版本号 | 日期 | 主要修改 | 作者 |
| 0.1 | 2013年10月28日 | NA | |
| 1.0 | 2013年12月8日 | 更新版本号 | |
缩略语和术语列表
| 英文缩写 | 中文术语 |
| εPA-44 | 合成肽乙肝疫苗 |
| ALT | 丙氨酸氨基转氨酶 |
| AST | 天门冬氨酸转氨酶 |
| HBV | 乙型肝炎病毒 |
| ECG | 心电图 |
| AE | 不良事件 |
| ITT | 意向性治疗人群 |
| PP | 符合方案人群 |
| CI | 可信区间 |
| CMH | Cochran–Mantel–Haenszel test |
| RR | 相对危险度 |
| OR | 优势比 |
1.引言
本统计分析报告基于方案编号为71006.04，版本编号为1.2 (日期：2011年12月20日）的临床研究方案、版本号为1.1的病例报告表（日期：2010年06月09日）和版本号为1.0的统计分析计划（日期：2013年9月9日）撰写。
2.研究目的及设计
2.1研究目的
主要目的：评价与单用恩替卡韦相比，治疗用（合成肽）乙肝疫苗（εPA-44）联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎受试者的疗效。
次要目的：评价受试者的血清学、病毒学、生化学和组织学应答。
安全性目的：通过分析研究过程中不良事件及异常实验室检查结果，并评估生命体征、体格检查、心电图的变化、停药后的复发情况来评价治疗的安全性。
2.2总体设计
本研究共两分个阶段，第一阶段采用随机、双盲、多中心设计，计划共入组378例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎受试者。受试者需在筛选期，治疗随访期在医院进行门诊访视。研究者将为可能纳入本研究的受试者提供HLA-A2分型检测的书面知情同意书，获得受试者签署的书面知情同意书后，将对受试者进行HLA-A2分型检测。研究者将只为HLA-A2分型检测阳性的受试者提供本项研究的完整的知情同意书，并详细介绍和解释本研究的内容。获得受试者签署的书面知情同意书后，实施研究规定的筛选检查项目。
经过研究者判断，已完成所有筛选项目并符合入组条件的受试者，经中心入组确认后，按1:1比例随机分配入以下两组：
●合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦 + 注射εPA-44 900μg（在统计分析表格中为εPA-44 900 μg 组）
●安慰剂联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦 + 注射空脂质体900μg（在统计分析表格中为安慰剂 组）
并获得受试者序号。获受试者序号后，受试者方可接受相应研究药物及进行检查。
在治疗期间，第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44及48周，注射εPA-44或空脂质体900μg共15次。口服恩替卡韦, 至少52周。若第48周，达到综合应答标准，则在第52周停用恩替卡韦，若第60周，达到综合应答标准，则在第64周停用恩替卡韦，若第72周，达到综合应答标准，则在第76周停用恩替卡韦，若第84周，达到综合应答标准，则在第88周停用恩替卡韦，若84周后仍未达到综合应答标准，则继续口服恩替卡韦至96周。如达到综合应答标准的受试者停用恩替卡韦后再次复发，则再次服用恩替卡韦至第96周。
达到综合应答标准规定为：
●HBV DNA<1.72×102 IU/ml
●HBeAg 发生血清学转换并持续至少24周
●ALT<1.25倍的正常值上限
第96周研究结束后，将进行开放设计的第二研究阶段。第二阶段的研究方案将在第一阶段研究结束时提供。
下面的表1介绍了试验设计的研究流程：
研究流程图
| 筛选 期 | 治疗随访期 | 提前终止研究 | |||||||||||||||||||||||
| -4周 内 | 0周 | 3周 | 6周 | 9周 | 12周 | 15周 | 18周 | 21周 | 24周 | 28周 | 32周 | 36周 | 40周 | 44周 | 48周 | 52周 | 60周 | 64周 | 72周 | 76周 | 84周 | 88周 | 96周 | ||
| 访视窗（天） | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | ±5 | |||
| 知情同意1 | x | ||||||||||||||||||||||||
| HLA 分型检测A2亚型确认 | x | ||||||||||||||||||||||||
| 入选/排除标准确认 | x | ||||||||||||||||||||||||
| 中心入组确认 | x | ||||||||||||||||||||||||
| 人口学资料采集 | x | ||||||||||||||||||||||||
| 既往病史及治疗史采集 | x | ||||||||||||||||||||||||
| 抗HCV、抗HDVIgM 及抗 -HIV 检测 | x | ||||||||||||||||||||||||
| 抗核抗体、甲胎蛋白检测 | x | x | x | x | x | x6 | |||||||||||||||||||
| 妊娠试验（女性受试者，如适用） | x | x2 | x | x | x7 | ||||||||||||||||||||
| TSH、FT3、FT4 检测 | x | x | x | x | x | x6 | |||||||||||||||||||
| 胸片 | x | ||||||||||||||||||||||||
| 腹部B 超（肝、胆、脾） | x | x | x | x | x | x6 | |||||||||||||||||||
| 生命体征测量及体格检查 | x | x5 | x | x | x | x | x | x7 | |||||||||||||||||
| 血常规、尿常规、血生化、凝血功能检查 | x | x5 | x | x | x | x | x | x | x | x7 | |||||||||||||||
| 12 导联心电图 | x | x | x | x6 | |||||||||||||||||||||
| 肝功能检测 | x3 | x | x | x | x | x | x | x | x | x7 | |||||||||||||||
| 乙肝血清标记物留样及检测4 | x | x5 | x | x | x | x | x | x | x | x | x7 | ||||||||||||||
| HBV DNA 留样及检测4 | x | x5 | x | x | x | x | x | x | x | x | x7 | ||||||||||||||
| 注射研究药物 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | ||||||||||
| 肝脏组织学活检11 | x | x | x6 | ||||||||||||||||||||||
| 发放恩替卡韦并按规定服用 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x8 | x9 | x10 | x10 | x10 | x10 | x10 | x10 | |||
| 伴随用药记录 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | ||||
| 不良事件监测并记录 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | ||||
1.获得受试者HLA-A2 分型检测的书面知情同意后，进行HLA-A2 分型检测。只为HLA-A2 分型检测阳性的受试者提供本项研究完整的知情同意书并获得知情同意后，实施其他筛选检查项目。
2.妊娠试验（女性受试者，如适用）需在用药前24 小时内完成，妊娠结果阴性方可用药。
3.用药前需获得-2 周内肝功能检测结果。
4.筛选期-4 周内，确认已完成检查项目均符合入选/排除标准后，进行乙肝血清标记物及HBV DNA定量检测。各家研究中心将血样送往本研究的中心实验室进行检测，同时保留一份备用血样。
5.如本项目在用药前2 周内完成，除非研究者认为有必要，否则可不再重复进行。
6.如本项目在提前终止研究访视前12 周内完成，除非研究者认为有必要，否则可不再重复进行。
7.如本项目在提前终止研究访视前2 周内完成，除非研究者认为有必要，否则可不再重复进行。
8.如24 周或24 周之前发生HBeAg 血清学转换，48 周时发放4 周恩替卡韦；其余发放12 周。
9.如48 周时未达到综合应答标准，则在52 周发放8 周恩替卡韦；如达到综合应答标准，则停用恩替卡韦。
10.60 周（64 周）、72 周（76 周）、84 周（88 周）的随访及发放恩替卡韦情况同48 周（52 周）情况一致。
肝脏组织学活检只在部分研究中心开展。
2.3评价指标
主要有效性评价指标
第48周时发生的HBeAg血清转换率(HBeAg转阴同时抗-HBe转阳)。
次要有效性评价指标
1) 各观察时间点的血清学应答：
●发生 HBeAg 血清转换率
●血清 HBeAg 转阴率
●HBeAg 滴度变化
2) 各观察时间点病毒学应答情况：
●血清 HBV DNA 水平检测不到的受试者比例
●血清 HBV DNA 较基线值下降的拷贝数
●血清 HBV DNA 载量下降≥2个对数级或血清 HBV DNA 定量＜1.72×104 IU/ml 的受试者比例。
3) 各观察时间点生化学应答，指ALT水平降至正常范围内：
●ALT恢复正常的受试者比例
●ALT 在用药后不同时间点的变化
4) 第72周组织学应答，指与治疗前活检相比，组织学活动指数至少降低2分（降低>2-5分），并没有纤维恶化。肝纤维化指标是越低越好，因此指标降低表明纤维化减轻。反之如果纤维化评分数值增大了说明纤维化加重了，恶化了。
安全性指标：
1) 研究过程中的不良事件及异常实验室检查结果，以及生命体征、体格检查和心电图的变化。
2) 停药后复发情况：达到了治疗综合应答标准，但停药后
●HBV DNA 水平重新阳转的受试者比例；
●HBeAg 重新阳转的受试者比例；
●ALT 在停药后重新异常的受试者比例；
●同时满足以上3项的受试者比例。
2.4样本量计算
样本量依受试者治疗48周时的HBeAg血清转换率来计算。据文献报道，恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎受试者在48周时的HBeAg血清转换率为15%。欧洲肝脏研究学会指南指出核苷类似物HBeAg血清转换率大约为20％。本临床研究预计恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎受试者在48周时的HBeAg血清转换率为20%。
本临床研究预期治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎受试者的HBeAg血清转换率为35%（提高15%），采用双侧卡方检验，检测水平0.05，经过连续性矫正，按照试验组与对照组1：1的入组比例，每组151例共302例受试者能够以80%的把握度检测出两组间的差异。考虑20%的脱落率，则需每组纳入189例共378例受试者。
3.数据监测与审核
在临床试验进行过程中，监查员确认所有病例报告表填写正确完整，并与原始资料一致。所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均已确认并记录。核实受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明。严重不良事件在规定时间内已作出报告。确认所有不良事件均记录在案。核实试验用药已按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录。如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正。监查员每次访视研究中心后，作一书面报告递送申办者，报告涵盖监查日期、时间、监查员姓名、监查发现等。
每个研究中心完成 CRF 后，通过临床监查员送交数据管理员，以便建立相应的数据库。所有 CRF 数据将采用计算机软件编制。数据录入采用双人分别输入的方式进行, 两份数据应完全一致，以保证数据录入准确完整。然后，检查录入数据是否违背方案、是否超出正常参考范围等。对脱落、缺失以及逻辑矛盾的数据发出数据质疑表，当所有数据质疑均被正确解决后，才可锁定数据库并进行分析。
为了保证检测结果的一致性，本研究的主要疗效指标乙肝血清标记物及HBV DNA均在浙江大学医学院附属第一医院的检验科进行，HBV DNA检测使用COBAS TaqMan 48荧光定量的PCR仪器，试剂为罗氏公司生产的COBAS TaqManHBV 检测试剂盒；HBeAg是使用罗氏E170仪器检测并使用相应的试剂盒；HBsAg,HBsAb, HBeAb, HBcAb是使用雅培I2000仪器检测并使用相应的试剂盒。
4.统计分析人群
随机化（Randomized）人群：筛选成功获得随机化编码的受试者，共有378例受试者。
意向性治疗（ITT）人群：所有经随机化分组，至少使用了一次研究药物、且至少有一次用药后主要疗效指标HBeAg血清转换数据的受试者，构成本研究的ITT人群。共有377例受试者进入意向性治疗人群，受试者根据随机化的治疗分组。下表列出了不满足符合方案人群的全部患者及其未纳入的原因，共计1人。
| 中心号-受试者序号 | 不在意向性治疗人群的原因 |
| 11-00340 | 没有用药后主要疗效指标HBeAg及抗-HBe血清转换数据 |
符合方案（PP）人群：ITT人群的一个子集，指依从性良好、未严重违背试验方案、主要评价指标及大部分其它评价指标未缺失者。需要同时满足以下所有条件：
●完成了所有治疗期48周的预定研究；
●试验药物的实际使用量大于或等于80%；
●排除严重违背方案的受试者。
共有329例受试者进入符合方案人群。下表列出了不满足符合方案人群的全部患者，共计49人，及其未纳入的原因。
| 类别 | 中心号-受试者序号 | 不在符合方案人群的原因 |
| 主要疗效指标缺失 | 03-00312 | 没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试验药依从率33.33% |
| 03-00015 | 没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试验药依从率80% | |
| 04-00021 | 没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试验药依从率40% | |
| 06-00175 | 没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试验药依从率40% | |
| 07-00365 | 没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试验药依从率60% | |
| 07-00371 | 主要疗效指标缺失（48周是最后一次访视，此访视用药但没做乙肝血清学检查） | |
| 11-00340 | 没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试验药依从率13.33% | |
| 11-00376 | 没有完成所有治疗期48周的预定研究，主要疗效指标缺失，试验药依从率73.33% | |
| 试验用药失误 | 04-00130 | 本应在安慰剂组，结果被分配在用药组 |
| 04-00132 | 本应在用药组，结果被分配在安慰剂组 | |
| 漏服恩替卡韦 | 05-00027 | 第36周漏服13.5片 |
| 14-00080 | 第36周漏服15.5片 | |
| 超窗 | 01-00098 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-07-14，距治疗期0周访视日期（2010-08-12）702天，超窗25天，访视窗为667-677天 |
| 03-00117 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-02-14，距治疗期0周访视日期（2010-09-01）531天，超窗22天，访视窗为499-509天 | |
| 03-00119 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-03-08，距治疗期0周访视日期（2010-09-10）545天，超窗-38天，访视窗为583-593天 | |
| 03-00313 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-11-13，距治疗期0周访视日期（2010-12-03）711天，超窗34天，访视窗为667-677天 | |
| 05-00027 | 受试者治疗期（36周）访视日期为2011-05-13，距治疗期0周访视日期（2010-07-30）287天，超窗30天，访视窗为247-257天 | |
| 05-00030 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-04-20，距治疗期0周访视日期（2010-08-11）618天，超窗25天，访视窗为583-593天 | |
| 05-00030 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-04-20，距治疗期0周访视日期（2010-08-11）618天，超窗25天，访视窗为583-593天 | |
| 05-00104 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-07-14，距治疗期0周访视日期（2010-08-12）702天，超窗25天，访视窗为667-677天 | |
| 05-00106 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-04-17，距治疗期0周访视日期（2010-08-17）609天，超窗16天，访视窗为583-593天 | |
| 05-00106 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-07-10，距治疗期0周访视日期（2010-08-17）693天，超窗16天，访视窗为667-677天 | |
| 05-00333 | 受试者治疗期（60周）访视日期为2012-04-20，距治疗期0周访视日期（2011-01-14）462天，超窗37天，访视窗为415-425天 | |
| 05-00347 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-05-19，距治疗期0周访视日期（2010-12-08）528天，超窗19天，访视窗为499-509天 | |
| 05-00347 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-08-16，距治疗期0周访视日期（2010-12-08）617天，超窗24天，访视窗为583-593天 | |
| 05-00347 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-11-26，距治疗期0周访视日期（2010-12-08）719天，超窗42天，访视窗为667-677天 | |
| 06-00179 | 受试者治疗期（18周）访视日期为2011-02-25，距治疗期0周访视日期（2010-10-09）139天，超窗8天，访视窗为121-131天 |
| 07-00037 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-08-16，距治疗期0周访视日期（2010-12-08）617天，超窗24天，访视窗为583-593天 | |
| 07-00139 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-02-07，距治疗期0周访视日期（2010-08-13）543天，超窗34天，访视窗为499-509天 | |
| 07-00140 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-04-19，距治疗期0周访视日期（2010-08-17）611天，超窗18天，访视窗为583-593天 | |
| 07-00144 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-07-24，距治疗期0周访视日期（2010-08-31）693天，超窗16天，访视窗为667-677天 | |
| 07-00149 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-07-30，距治疗期0周访视日期（2010-09-04）695天，超窗18天，访视窗为667-677天 | |
| 07-00150 | 受试者治疗期（60周）访视日期为2011-11-21，距治疗期0周访视日期（2010-09-06）441天，超窗16天，访视窗为415-425天 | |
| 07-00200 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-08-01，距治疗期0周访视日期（2010-09-07）694天，超窗17天，访视窗为667-677天 | |
| 07-00200 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-02-16，距治疗期0周访视日期（2010-09-07）527天，超窗18天，访视窗为499-509天 | |
| 07-00201 | 受试者治疗期（60周）访视日期为2011-11-29，距治疗期0周访视日期（2010-09-11）444天，超窗19天，访视窗为415-425天 | |
| 07-00201 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-05-28，距治疗期0周访视日期（2010-09-11）625天，超窗32天，访视窗为583-593天 | |
| 07-00205 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-02-22，距治疗期0周访视日期（2010-09-13）527天，超窗18天，访视窗为499-509天 | |
| 07-00206 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-09-03，距治疗期0周访视日期（2010-09-15）719天，超窗42天，访视窗为667-677天 | |
| 07-00207 | 受试者治疗期（44周）访视日期为2011-08-04，距治疗期0周访视日期（2010-09-17）321天，超窗8天，访视窗为303-313天 |
| 07-00211 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-05-30，距治疗期0周访视日期（2010-09-25）613天，超窗20天，访视窗为583-593天 | |
| 07-00211 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-08-23，距治疗期0周访视日期（2010-09-25）698天，超窗21天，访视窗为667-677天 | |
| 07-00320 | 受试者治疗期（60周）访视日期为2012-02-24，距治疗期0周访视日期（2010-11-17）464天，超窗39天，访视窗为415-425天 | |
| 07-00324 | 受试者治疗期（12周）访视日期为2011-03-19，距治疗期0周访视日期（2010-12-07）102天，超窗13天，访视窗为79-89天 | |
| 07-00324 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-05-21，距治疗期0周访视日期（2010-12-07）531天，超窗22天，访视窗为499-509天 | |
| 07-00361 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-04-18，距治疗期0周访视日期（2010-12-23）482天，超窗-17天，访视窗为499-509天 | |
| 07-00362 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-06-08，距治疗期0周访视日期（2010-12-24）532天，超窗23天，访视窗为499-509天 | |
| 07-00363 | 受试者治疗期（21周）访视日期为2011-06-10，距治疗期0周访视日期（2010-12-31）161天，超窗9天，访视窗为142-152天 | |
| 07-00363 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-09-06，距治疗期0周访视日期（2010-12-31）615天，超窗22天，访视窗为583-593天 | |
| 07-00365 | 受试者治疗期（12周）访视日期为2011-03-19，距治疗期0周访视日期（2011-01-10）68天，超窗-11天，访视窗为79-89天 | |
| 07-00366 | 受试者治疗期（3周）访视日期为2011-02-22，距治疗期0周访视日期（2011-01-13）40天，超窗14天，访视窗为16-26天 | |
| 07-00367 | 受试者治疗期（60周）访视日期为2012-02-22，距治疗期0周访视日期（2010-12-07）442天，超窗17天，访视窗为415-425天 | |
| 07-00367 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-06-07，距治疗期0周访视日期（2010-12-07）548天，超窗39天，访视窗为499-509天 | |
| 07-00372 | 受试者治疗期（60周）访视日期为2012-03-09，距治疗期0周访视日期（2010-12-22）443天，超窗18天，访视窗为415-425天 | |
| 08-00249 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-06-22，距治疗期0周访视日期（2010-12-22）548天，超窗39天，访视窗为499-509天 | |
| 08-00249 | 受试者治疗期（84周）访视日期为2012-09-05，距治疗期0周访视日期（2010-12-22）623天，超窗30天，访视窗为583-593天 | |
| 08-00251 | 受试者治疗期（12周）访视日期为2011-04-27，距治疗期0周访视日期（2011-01-18）99天，超窗10天，访视窗为79-89天 | |
| 09-00054 | 受试者治疗期（9周）访视日期为2011-02-23，距治疗期0周访视日期（2010-12-07）78天，超窗10天，访视窗为58-68天 | |
| 09-00054 | 受试者治疗期（15周）访视日期为2011-04-04，距治疗期0周访视日期（2010-12-07）118天，超窗8天，访视窗为100-110天 | |
| 09-00302 | 受试者治疗期（72周）访视日期为2012-06-14，距治疗期0周访视日期（2011-01-06）525天，超窗16天，访视窗为499-509天 | |
| 10-00169 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-08-31，距治疗期0周访视日期（2010-09-28）703天，超窗26天，访视窗为667-677天 | |
| 12-00187 | 受试者治疗期（18周）访视日期为2011-02-16，距治疗期0周访视日期（2010-09-26）143天，超窗12天，访视窗为121-131天 | |
| 12-00198 | 受试者治疗期（96周）访视日期为2012-11-21，距治疗期0周访视日期（2010-12-23）699天，超窗22天，访视窗为667-677天 |
安全性人群 （Safety）: 所有经随机化分组、至少使用一次研究药物的受试者，构成本研究的安全性人群。所有378例受试者都将进入安全性人群。安全性人群将依据受试者实际接受的治疗进行分组。
主要疗效指标的主要分析用ITT人群进行分析，PP人群分析作为辅助性分析人群。其它疗效分析用ITT人群进行分析。安全性分析将采用安全性人群。随机化人群用于数据清单。
5.统计分析的一般考虑
5.1基本原则
计量数据的描述性统计量将包括人数、均值、标准差、中位数、最小值和最大值。分类数据的描述性统计量将包括人数或各类别的例数和百分率。所有的病例报告记录，将使用随机化人群生成相应的数据清单。
所有的统计检验均采用双侧检验，P-值小于0.05则认为差别具有统计学意义。
本计划书中所涉及的统计分析均采用 SAS 9.2 软件包或更高级的版本。
5.2检验假设
原假设：在第48周，两个用药组（口服恩替卡韦 + 注射εPA-44 900μg，口服恩替卡韦 + 注射空脂质体900μg）之间，发生HBeAg血清转换的受试者比例在统计学意义上不存在差异。
备择假设：在统计学意义上，在第48周发生HBeAg血清转换的受试者比例，在两个用药组之间存在差异。
5.3多重性调整
不针对多重检验、多终点比较对统计分析结果所引起的I型错误膨胀进行调整。
5.4多中心临床研究
为了检测受试药物疗效的齐性，即在每一治疗中心的一致性，对发生HBeAg血清转换(HBeAg转阴同时抗-HBe转阳)受试者的比例值，将依照治疗组和研究中心提供直条图。病人数太少的中心，依地域和中心类别进行合并。参加试验的15家中心的地域划分请见下表：
| 中心编号 | 研究中心名称 | 城市 | 地域 | 研究者姓名 | 接受研究药物的受试者总数 |
| 1 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 杭州 | 东 | 48 | |
| 2 | 解放军302医院 | 北京 | 北 | 18 | |
| 3 | 第三军医大学西南医院 | 重庆 | 西 | 33 | |
| 4 | 第四军医大学唐都医院 | 西安 | 西 | 17 | |
| 5 | 武汉大学人民医院 | 武汉 | 中 | 33 | |
| 6 | 中南大学湘雅医院 | 长沙 | 中 | 18 | |
| 7 | 中南大学湘雅二医院 | 长沙 | 中 | 55 | |
| 8 | 中国人民解放军八一医院 | 南京 | 东 | 11 | |
| 9 | 江苏省人民医院 | 南京 | 东 | 12 | |
| 10 | 南京市第二医院 | 南京 | 东 | 18 | |
| 11 | 温州医学院附属第一医院 | 温州 | 东 | 42 | |
| 12 | 北京佑安医院 | 北京 | 北 | 19 | |
| 13 | 昆明医学院第一附属医院 | 昆明 | 西 | 12 | |
| 14 | 深圳东湖医院 | 深圳 | 中 | 8 | |
| 15 | 安徽医科大学附属第一医院 | 合肥 | 东 | 34 | |
| 378 | |||||
| 东 | 165 | ||||
| 西 | 62 | ||||
| 北 | 37 | ||||
| 中 | 114 |
5.5基线观测值
基线观测值定义为第一次接受测试药物（包含安慰剂）治疗之前的最后一个有效观测值。无论是否为基线观测值，记录在病例报告表上的全部数据都将列入清单。
5.6确定访问周
除去在5.5节定义的基线观测值，及对提前退出研究的受试者的最后一个与HBeAg血清转换率相关的访视周（其对应的病例报告录入了有效观测值）进行调整外（参见5.9节），其它所有与数据总结和分析相关的访问周，都将采用CRF定义的访问周。
5.7分析用子集
有效性数据总结也将基于下列子集：
●性别（男/女）
●年龄：18-45周岁、46-65周岁
●肝炎相关疾病治疗史（有/无）
●丙氨酸氨基转氨酶（ALT）基线指标（高于正常值上限2-5倍（≥2并且<5）为一类，高于正常值上限5-10倍（≥5并且≤10）为另一类）
5.8数据衍生
●年龄（岁） = 整数部分((知情同意书签署日期 - 出生日期 + 1) / 365.25)
●身体密度指数（BMI）= 体重（公斤）/ [身高（米）]2
●血清HBV DNA载量下降大于或等于2个对数级定义为：log10（基线血清HBV DNA载量）- log10（给定时间点的血清HBV DNA载量）≥ 2
●试验用药依从率 = 实际总用药量/应注射药量
●试验用药总天数 = 用药日期（最迟到第48周为止的最后一个访问日） - 第0周开始日 + 1
5.9缺失值的处理
对主要疗效指标的缺失值应用最后观测向前结转（LOCF）方法进行填补，不对其它缺失值进行处理。
6.统计分析方法
6.1人口学及相关数据
6.1.1病例分布
按照受试者所在研究中心总结随机化人群的分布情况，提供每个研究中心受试者的数目和相应的百分率，及完成试验和提前退出的受试者数目和相应的百分率。
按照受试者组别总结随机化、意向性治疗、符合方案及安全性人群的分布，总结完成试验的情况，对于提前退出试验的受试者，分类总结其退出原因。列出受试者提前退出、偏离方案和未被纳入特定统计分析人群原因的清单。
按照受试者组别总结各类方案偏离的个数和人数。
6.1.2人口资料及基线特征
使用描述性统计量分析人口统计资料及基线特征，计算年龄、身高、体重、身体密度指数的人数，平均值、中位数、标准差、最小值和最大值。提供性别的人数和百分率。年龄按照18-45周岁，46-65周岁进行分类并计算不同类别的人数和百分率。
对于基线检测结果：生命体征、体格检查、血常规、尿常规、血生化、凝血功能、甲状腺功能、12导联心电图、肝功能、HLA-A2分型，抗-HIV、抗-HCV、抗-HDVIgM、抗核抗体，腹部B超（肝、胆、脾）、胸片，甲胎蛋白、妊娠试验、肝组织活检、乙肝血清标记物检测和HBV DNA检测，将依照数据类型给出相应的描述性统计量。
6.1.3病史资料
对肝炎相关病史和一般病史提供各治疗组受试者按器官系统分类和首选术语提供人数和百分率。对肝炎病相关治疗史，提供各治疗组受试者依不同治疗方式的人数和百分率。曾有过多种肝炎病变类型和接受过多种治疗方法的受试者，将分别计数多次。
6.1.4用药依从率及暴露程度
使用安全性人群，对试验药物εPA-44的依从率、用药总天数和总用药量，进行描述性报告，提供受试者人数、平均值、标准差、中位数、最小值和最大值。也将给出每一次访视用药受试者的数目和百分率。用药依从率将分为两类：<80%、≥80%，为各类别提供人数和百分率。
对于恩替卡韦前48周的用药依从率，使用和试验药物相似的分析方法。
6.1.5前期用药、伴随用药、后续用药
前期用药、伴随用药、后续用药都是非试验用药。任何在试验用药开始之前，就已经使用的药物，都是前期用药。在第一次接受试验用药物之后至48周任何一时间点，开始或停止使用的非试验用药，都是伴随用药。48周之后，开始或继续的非试验用药为后续用药。
本研究无药名规范化过程。将提供数据清单和药物所属时间段的分类指标。
6.2疗效分析
所有的疗效分析都基于意向性治疗人群或符合方案人群。
6.2.1主要疗效指标分析
HBeAg血清学转换的观测值及LOCF方法填补之后的数值，将分别用于所有主要疗效指标的分析。
用意向性治疗人群，对受试者治疗48周时的HBeAg血清学转换率，采用卡方分布比较两组差别，计算相对危险度(Relative Risk)并给出95%可信区间，计算转换率率差及率差的95%可信区间。
对48周时的HBeAg血清学转换是否发生的情况，用观测值及LOCF方法填补之后的数值，及意向性治疗人群，采用逻辑斯蒂（Logistic）回归进行分析。为完成这一分析，将用逐步回归法（stepwise logistic regression）去寻找合适的预测变量，以建立回归模型。建模原始自变量包括基线HBV DNA值、基线ALT水平分类、性别、年龄、肝炎相关疾病治疗病史（有、 无）和受试者组别。在任何情况下，受试者组别都将包含在最终回归模型中。
用CMH检验方法,使用观测值、LOCF值及定义于5.7节的基线分析用子集，对不同性别、年龄、有无肝炎疾病治疗史、基线ALT分组和研究中心进行分层分析。对合并后的中心（参见5.4节）使用CMH方法，依地域对HBeAg血清转换率进行分层分析。
应用符合方案人群，用观测值及LOCF值重复以上的所有分析。所得结果可被认为是对主要疗效指标提供支持性分析。
用以上基线子集，使用观测值、LOCF值及意向性治疗人群，对受试者治疗48周时的HBeAg血清学转换率观测值分组进行分析。
6.2.2次要疗效指标分析
●对各观察时间点，使用观测值，HBeAg血清学转换率将采用卡方分布比较两组差别，计算相对危险度并给出95%可信区间，计算转换率差及率差的95%可信区间。
●对各观察时间点，使用观测值，血清HBeAg转阴率将采用卡方分布比较两组差别，计算相对危险度并给出95%可信区间，计算转换率差及率差的95%可信区间。
●使用观测值，计算HBeAg滴度与基线的差异，并采用两样本t-检验和非参数秩和检验比较两组间的差别。按治疗组及各访问周总结乙肝血清标记物.
●使用观测值，血清HBV DNA检测值将根据下列条件分别二元化：血清HBV DNA水平检测不到的受试者；血清HBV DNA载量下降大于或等于2个对数级或血清HBV DNA定量＜1.72(104 IU/ml 的受试者。对以上导出的二元化变量，将采用卡方分布比较两组差别，计算相对危险度并给出95%可信区间，计算事件发生率及率差的95%可信区间。血清HBV DNA较基线值下降的对数级，将采用协方差分析比较组间差别，受试者基线时血清HBV DNA的对数值将作为协变量，治疗组作为因子, 计算最小二乘均数及其标准误差和95%的可信区间，并列出最小二乘均数差值、95%可信区间及组间比较P-值。
●各观察时间点ALT恢复正常的受试者比例，使用观测值，将采用卡方分布比较两组差别，计算相对危险度并给出95%可信区间，计算事件发生率及率差的95%可信区间。ALT在用药后不同时间点的变化，计算其与基线相比的变化值，采用两样本t检验或非参数秩和检验比较两组间差别。
●使用观测值，第72周组织学应答比例（与基线活检相比，组织学活动指数至少降低了2分），将采用卡方分布比较两组差别，计算相对危险度并给出95%可信区间，计算事件发生率及率差的95%可信区间。
无论患者是否仍在注射研究药物，以上描述的分析将对所有观察时间点（包括提前终止研究）分别进行。所以，对48周之后所得P-值的解读需谨慎。48周之后患者不再注射研究药物，而是根据情况服用添加药物恩替卡韦。
6.3安全性分析
所有安全性分析都基于安全性人群。从基线开始到第48周，与48周之后用药不一样，因此，安全性分析除了贯穿基线到第96周的报表外，如若恰当，还将更进一步提供划分为从基线开始到第48周，和48周到完成研究的分段报告。
6.3.1不良事件
使用ICH国际医学用语词典(MedDRA)第14.0版,不良事件按器官系统和首选术语分类。不良事件按第一次使用研究药物的日子，和最后一次使用研究药物的时间，划分为三个部分。从筛选期开始到第一次用药之前，为第一部分。对这部分不良事件仅提供数据清单。从开始用药到停药，是安全性关心的核心部分。这部分被称之为用药期间出现的不良事件（TEAE）。第三部分为停药后的不良事件，停药后的不良事件也仅提供数据清单。
对受试者报告的用药期间出现的不良事件，将按照器官系统分类和首选术语提供人数、例数和人数占安全性人群的百分率。对同一位受试者，同样的首选术语可能报告多次，但是在计算的时候只算一次。
受试者报告的用药期间出现的不良事件的严重程度和与研究药物的相关性都将按器官系统分类和首选术语，提供人数、例数和百分率。对于同一受试者，如果同一器官系统分类或同一首选术语对应多个不良事件，那么在这些事件中选严重程度最高或者和研究药物关系最密切的记录。
将提供所有不良事件、严重不良事件和导致提前退出研究的不良事件的清单。
6.3.2生命体征、体格检查
在每一个有观测值的规定访视，按治疗组总结脉搏、血压、体温、呼吸，同时提供它们较基线的变化。对体格检查，每一个检查项目的结果，按治疗组在每一个规定的访视提供各类别的例数和百分率。
6.3.3心电图、腹部B超
为心电图、腹部B超检查结果按治疗组在每一个规定的访视提供各类别的例数和百分率。
6.3.4抗核抗体、甲胎蛋白检测
为抗核抗体检查结果按治疗组在每一个规定的访视提供各类别的人数和百分率。为甲胎蛋白检测结果及较基线的变化按治疗组在每一个规定的访视做描述性统计分析并提供甲胎蛋白检测结果各类临床意义判定的人数和百分率。
6.3.5甲状腺功能
为TSH、FT3、FT4检测结果及较基线的变化按治疗组在每一个规定的访视做描述性统计分析并提供TSH、FT3、FT4检测结果各类临床意义判定的人数和百分率。昆明医学院第一附属医院错误收集的TT3和TT4数据，可以根据该项指标的正常值范围分类，然后一起分析。
6.3.6血常规、尿常规、凝血功能、血生化、肝功能
血常规、尿常规、凝血功能、血生化、肝功能检测数据分为数据检测和按临床意义判定两部分。数据检测部分按治疗组在每一个规定的访视做描述性统计分析。对分类数据部分提供各类临床意义判定的人数和百分率。
63.7尿妊娠试验
在每一个规定的访视和各治疗组为尿妊娠试验检测提供各类结果的人数和百分率。
6.3.8停药后复发情况
计算达到了治疗综合应答标准（参见2.2节），但恩替卡韦停药后
―HBV DNA水平重新阳转的受试者比例；
―HBeAg重新阳转的受试者比例；
―ALT在停药后重新异常的受试者比例；
―同时满足以上3项的受试者比例。
用于该分析的人群应为安全性人群的一个子集，其在恩替卡韦停药之前满足下列三条件：
―HBV DNA<1.72×102 IU/ml
―HBeAg 发生血清学转换并持续至少24周
―ALT<1.25倍的正常值上限
对以上各结果按治疗组提供人数和百分率。如果对某一条件，对于同一受试者有多于一个观测值，择其最坏者报告。
6.4研究方案中已制定好的分析方法的说明
为更加完善对主要疗效指标的研究，对主要疗效（受试者治疗48周时的HBeAg血清学转换率）加入了以下分析：
―计算转换率率差及率差的95%可信区间
―用逐步回归法建立模型，采用逻辑斯蒂（Logistic）回归进行分析
―用CMH检验方法,对基线子集和研究中心进行分层分析
7.统计分析结果
7.1人口学及相关数据
7.1.1病例分布
表14.1.1和表14.1.2的结果表明，实际15个中心共378例受试者筛选成功并获得随机化编码,其中371例受试者完成48周的双盲期，共30例受试者没有完成为期96周的试验。17例试验组受试者提前退出，其中1例受试者发生不良事件及严重不良事件，3例受试者不能够或不愿遵从研究方案，13例受试者由于其他原因。13例安慰剂组受试者提前退出，其中4例受试者不能够或不愿遵从研究方案，9例受试者由于其他原因。
根据随机化分组，189例受试者在试验组，其他189例受试者在安慰剂组。意向性治疗人群共由377例受试者组成，安慰剂组受试者11-00340因为没有用药后主要疗效指标HBeAg及抗-HBe血清转换数据而被剔除。符合方案人群共由329例受试者组成，被剔除的49例受试者中，8例受试者因为没有观察到主要疗效指标，其他因为发生严重方案偏离。
方案偏离的类型包括超窗、恩替卡韦漏服/多服、用药失误、错误检查项、数值缺失、提前/滞后停用恩替卡韦、未按方案要求停用恩替卡韦、禁忌用药、不满足入排标准。前48周双盲期如果超窗7天以上或者48周后超窗15天以上、用药失误且与实际用药与随机化分组不同以及恩替卡韦漏服过多被视为严重方案偏离。
在表14.1.3， 2例受试者漏服过多恩替卡韦，2例受试者用药失误且实际用药与随机化药物不同，37例受试者在前48周超窗7天以上或者48周之后超窗15天以上（其中受试者05-00027既漏服过多的恩替卡韦也有超窗，受试者07-00365既没有观察到主要疗效指标也有超窗），因而被定义为严重方案偏离，被剔除出符合方案集。
安全性人群中试验组和安慰剂组都是189例受试者。
7.1.2人口学资料及基线特征
人口学资料同时使用意向性治疗人群和安全性人群的数据进行分析。表14.1.4的结果基于意向性治疗人群。试验组共有189例受试者，平均年龄29.2岁，最年轻受试者18岁，最年长受试者63岁，18岁到45岁的受试者173例，占试验组的91.5%，46岁到65岁的受试者16例，占试验组人数的8.5%。安慰剂组共有188例受试者，平均年龄28.3岁，最年轻受试者18岁，最年长受试者54岁，18岁到45岁的受试者182例，占安慰剂组的96.8%，46岁到65岁的受试者只有6例，占安慰剂组人数的3.2%。意向性治疗人群总体平均年龄28.7岁，355（94.2%）例受试者年龄在18到45岁之间，22（5.8%）例受试者年龄在46到65岁之间。试验组148（78.3%）例受试者为男性，41（21.7%）例受试者为女性，安慰剂组142（75.5%）例受试者为男性，46（24.5%）例受试者为女性。可见试验组有更多男性且年龄偏大。两组间的身高体重及身体密度指数没有明显的不均衡。
表14.1.5的结果为基于安全性人群的人口统计学特征。与意向性治疗人群相比，安慰剂组增加了受试者11-00340，此受试者为女性，年龄在18到45岁之间，身高体重都不是异常值，所以对于人口统计学特征的描述性统计量几乎没造成任何影响。
表14.1.6是安全性人群基线特征的分析结果。因为安慰剂组受试者07-00366的血清病毒学、甲胎蛋白AFP和甲状腺功能TSH检查在首次用药之后，在此表中作为基线缺失处理。
试验组和安慰剂组的生命体征很均衡；除了安慰剂组受试者14-00082皮肤粘膜异常有临床意义，所有其他受试者体格检查结果正常；两组的心电图、胸片和腹部B超的结果也没发现明显的不同；受试者的血清病毒学检查结果均为阴性；所有受试者抗核抗体ANA≤1:100；受试者甲胎蛋白AFP结果都正常；甲状腺功能检查中TSH都正常；FT3和FT4被错误检测为TT3和TT4的受试者检查结果的数值没有进行描述性统计分析，只有临床意义判定的结果参与例数和比率的计算，分析结果是两治疗组没有显著差异；两治疗组的血常规检查结果均衡；尿常规的尿红细胞和尿白细胞试验组异常的受试者试验组比安慰剂组偏多；血生化检查中磷和乳酸脱氢酶异常的受试者安慰剂组比试验组偏多；凝血功能两治疗组没有显著差别；肝功能也几乎没有差别；乙肝血清标记物HBeAg都为阳性，HBsAg都为阳性，抗-HBs都为阴性，抗-HBe都为阴性，抗-HBc都为阳性；试验组65例受试者安慰剂组60例受试者接受了肝组织活检，无论是纤维化评分还是总评分，两组检查结果相似；HBV DNA的描述性统计量两组无显著差别；试验组32例受试者接受尿妊娠检查，安慰剂组38例受试者接受尿妊娠检查，结果都为阴性；根据试验的要求，所有受试者基线HLA-A2分型检测结果都为阳性。
7.1.3病史资料
由表14.1.7可知，所有受试者都患有慢性乙型肝炎，试验组受试者11-00062同时患有多囊肝。试验组30(15.9%)例受试者和安慰剂组 33(17.5%)例受试者曾接受治疗(表14.1.8)。试验组和安慰剂组各有2(1.1%)例受试者一年内曾患其他疾病，分别为低血糖、甲状腺功能亢进、尿结石和牙周炎(表14.1.9)。
7.1.4用药依从率及暴露程度
前48周研究药物每次访视共4个注射点，一共计划注射15次，受试者的总体依从率可计算为：研究期间总注射点数×100/（4×15）。若受试者的依从率大于或等于80%，则认为该受试者依从要求用药。
总体依从率大于或等于80%的百分比是（98.4%，372/378）。εPA-44 900 μg组受试者依从率大于或等于80%的百分比 (98.9%，187/189) 略高于安慰剂组（97.9%，185/189），只有试验组2(1.1%)例受试者和安慰剂组4(2.1%)例受试者εPA-44用药依从率小于80%（表 14.1.10.1）。
前48周所有受试者每天应服用恩替卡韦0.5mg。如果受试者在48周访视之前退出试验，则依从率计算公式为[（恩替卡韦结束日期-恩替卡韦开始日期+1）x 0.5+这段时间内多服药量-这段时间内漏服药量]/ (48x7x0.5) 。如果受试者完成48周访视，则依从率计算公式为[(48周访视日期–0周访视日期+1)x 0.5+前48周多服药量-前48周漏服药量]/[ 48周访视日期–0周访视日期+ 1)x 0.5] 。
总体依从率大于或等于80%的百分比是（98.1%，371/378）。εPA-44 900 μg组受试者依从率大于或等于80%的百分比 (98.4%，186/189) 略高于安慰剂组（97.9%，185/189），只有试验组3(1.6%)例受试者和安慰剂组4(2.1%)例受试者恩替卡韦用药依从率小于80%（表 14.1.10.2）。
7.1.5前期用药、伴随用药、后续用药
所有的伴随/合并用药中没有严重偏离方案的禁忌用药。
7.2疗效分析
7.2.1主要疗效指标分析结果
主要疗效指标：第48周时发生的HBeAg血清转换率(HBeAg转阴同时抗-HBe转阳)。
主要疗效分析：首先，对基线之后采集的数据，运用最后观测值向前结转（LOCF）的方法，填补缺失的HBeAg血清学转换数值。然后，采用LOCF所得之值及观测值，分别对主要疗效指标进行分析。
?用意向性治疗人群，对受试者治疗48周时的HBeAg血清学转换率LOCF方法填补之后的数值，采用卡方分布比较两组差别，计算相对危险度并给出95%可信区间，计算转换率率差及率差的95%可信区间。
意向性治疗人群共有377例可评估受试者（安慰剂组188 例，εPA-44 900 μg组189例）。
基线时两治疗组所有受试者均无HBeAg血清学应答（参见下表 1）。对LOCF 插补缺失后的数据，第48周临床血清学应答率安慰剂组为 （12.2%，23/188)，εPA-44 900 μg组为 （11.1%，21/189)。εPA-44 900 μg组对于安慰剂组的相对危险度为0.91，两组间的应答率率差为-0.01。相对于HBeAg血清学应答率的卡方检验的P-值为0.7342。综上所述，在 0.05 的显著性水平，安慰剂组与εPA-44 900 μg组的HBeAg血清转换率在统计学意义上无差别。
| 表1：乙肝血清学应答分析: 在48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换（LOCF） - 意向性治疗人群 | |||
| 安慰剂组 （N = 188） | εPA-44 900 μg组 （N = 189） | 总计 （N = 377） | |
| 基线应答 | |||
| 是 | 0(0.0%) | 0(0.0%) | 0(0.0%) |
| 否 | 188(100%) | 189(100%) | 377(100%) |
| 第48周应答 | |||
| 是 | 23(12.2%) | 21(11.1%) | 44(11.7%) |
| 否 | 165(87.8%) | 168(88.9%) | 333(88.3%) |
| εPA-44 900μg组比安慰剂组 | |||
| 相对危险度（RR）[1] | 0.91 | ||
| 95%可信区间 | (0.521,1.584) | ||
| 率差[2] | -0.01 | ||
| 95%可信区间 | (-0.076,0.054) | ||
| P-值[3] | 0.7342 | ||
备注：用意向性治疗人群在每一列中的受试者数目作分母。
[1] εPA-44 900 μg组/安慰剂组。
[2] εPA-44 900 μg组 - 安慰剂组。
[3] 卡方检验
资料来源：表14.2.1.1.1。
●对48周时的HBeAg血清学转换是否发生的情况，用LOCF方法填补之后的数值，及意向性治疗人群，采用逻辑斯蒂（Logistic）回归进行分析。为完成这一分析，用逐步回归法（stepwise logistic regression）去寻找合适的预测变量，以建立回归模型。建模原始自变量包括基线HBV DNA值、基线ALT水平分类、性别、年龄、肝炎相关疾病治疗病史（有、 无）和受试者组别。在任何情况下，受试者组别都包含在最终回归模型中。
基于逐步回归法，性别、基线ALT水平分类、受试者组别被纳入逻辑斯蒂（Logistic）回归模型进行分析（参见下表 2）。性别（P-值为0.0143）及基线ALT水平分类（P-值为0.0105）与HBeAg血清学转换在 0.05 的显著性水平下统计相关。但治疗组与HBeAg血清学转换在统计意义下无关。更进一步，性别与基线ALT水平分类优势比对应的95%可信区间均不包含数字1，这显示女性与男性有不同的响应率，而且女性高于男性。 同时，基线ALT水平分组也有不同的响应率，基线ALT水平组≥5并且≤10的响应率高于基线ALT水平组≥2并且<5。
| 表2：乙肝血清学应答分析: 在48周发生HbeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换的逻辑斯蒂（Logistic）回归分析 （LOCF）- 意向性治疗人群 | ||||
| 参数 | P-值[1] | 优势比 | 95%可信区间 | |
| 治疗组 vs 安慰剂组 | -0.02 | 0.9420 | 0.98 | (0.500，1.856) |
| 性别，女vs男 | 0.86 | 0.0143 | 2.35 | (1.187,4.670) |
| 基线ALT水平分组, （≥2并且<5）vs （≥5并且≤10） | -0.86 | 0.0105 | 0.42 | (0.218,0.817) |
[1] P-值基于“参数”等于零的统计原假设。
备注：建立回归模型时原始自变量包括基线HBV DNA值、基线ALT水平分类、性别、年龄、肝炎相关疾病治疗病史（有、 无）和受试者组别.
资料来源：表14.2.1.2.1。
●用CMH检验方法,使用LOCF值及基线子集，对不同性别、年龄、有无肝炎疾病治疗史、基线ALT分组和研究中心进行分层分析。对合并后的中心使用CMH方法，依地域对HBeAg血清转换率进行分层分析。
基于CMH检验，对HBeAg血清转换率进行分层分析的结果（参见下表 3）未能显示εPA-44 900μg组与安慰剂组之间有统计学意义下的差别（P-值均大于0.05）。图15.1.1和15.1.2支持以下关于中心分层的结果。
| 表3：乙肝血清学应答分析: 在48周发生HbeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换（LOCF，亚组分层）- 意向性治疗人群 | |
| P-值[1] | |
| 按性别分层，εPA-44 900μg组比安慰剂组 | 0.7892 |
| 按年龄分层，εPA-44 900μg组比安慰剂组 | 0.8868 |
| 按有无肝炎疾病治疗史分层，εPA-44 900μg组比安慰剂组 | 0.7395 |
| 按ALT基线分组分层，εPA-44 900μg组比安慰剂组 | 0.8435 |
| 按中心分层，εPA-44 900μg组比安慰剂组 | 0.7429 |
| 按合并后的中心分层，εPA-44 900μg组比安慰剂组 | 0.7340 |
备注：亚组定义参见统计分析计划5.7节。合并后中心的定义，参见统计分析计划5.4节
[1] CMH检验
资料来源：表14.2.1.3.1。
针对观测值，分别采用意向性治疗人群和符合方案人群，重复以上的所有分析。所得结果可被认为是对主要疗效指标提供支持性分析。分析所得所有结论，与主要结果类似。也就是说，未能显示εPA-44 900μg组与安慰剂组之间有统计意义下的差别。
●用以上基线子集，使用观测值、LOCF值及意向性治疗人群，对受试者治疗48周时的HBeAg血清学转换率观测值分组进行分析。
男性受试者基线时两治疗组所有受试者均无HBeAg血清学应答（参见下表 4）。对LOCF 插补缺失后的数据，第48周临床血清学应答率安慰剂组为 （8.5%，12/142)，εPA-44 900 μg组为 （10.8%，16/148)。εPA-44 900 μg组对于安慰剂组的相对危险度为1.28，两组间的应答率率差为0.02。相对于HBeAg血清学应答率的卡方检验的P-值为0.4963。综上所述，在 0.05 的显著性水平，男性受试者安慰剂组与εPA-44 900 μg组的HBeAg血清转换率在统计学意义上无差别。但是对于男性受试者，研究药物εPA-44 900 μg确实在48周体现了一定的疗效。
| 表4：乙肝血清学应答分析: 在48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换（LOCF） - 意向性治疗人群 性别：男性 (n = 290 ) | |||
| 安慰剂组 （N = 142） | εPA-44 900 μg组 （N = 148） | 总计 （N = 290） | |
| 基线应答 | |||
| 是 | 0(0.0%) | 0(0.0%) | 0(0.0%) |
| 否 | 142(100.0%) | 148(100.0%) | 290(100.0%) |
| 第48周应答 | |||
| 是 | 12(8.5%) | 16(10.8%) | 28(9.7%) |
| 否 | 130(91.5%) | 132(89.2%) | 262(90.3%) |
| εPA-44 900μg组比安慰剂组 | |||
| 相对危险度（RR）[1] | 1.28 | ||
| 95%可信区间 | (0.628,2.608) | ||
| 率差[2] | 0.02 | ||
| 95%可信区间 | (-0.044,0.091) | ||
| P-值[3] | 0.4963 | ||
备注：用意向性治疗人群在每一列中的受试者数目作分母。
[1] εPA-44 900 μg组/安慰剂组。
[2] εPA-44 900 μg组 - 安慰剂组。
[3] 卡方检验
资料来源：表14.2.1.5.1。
女性受试者基线时两治疗组所有受试者均无HBeAg血清学应答（参见下表 5）。对LOCF 插补缺失后的数据，第48周临床血清学应答率安慰剂组为 （23.9%，11/87)，εPA-44 900 μg组为 （12.2%，5/87)。εPA-44 900 μg组对于安慰剂组的相对危险度为0.51，两组间的应答率差为-0.12。相对于HBeAg血清学应答率的卡方检验的P-值为0.1590。综上所述，在 0.05 的显著性水平，女性受试者安慰剂组与εPA-44 900 μg组的HBeAg血清转换率在统计学意义上无差别。但是对于女性受试者，不用研究药物εPA-44 900 μg在48周的疗效更好。
| 表5：乙肝血清学应答分析: 在48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换（LOCF） - 意向性治疗人群 性别：女性 (n = 87 ) | |||
| 安慰剂组 （N = 142） | εPA-44 900 μg组 （N = 148） | 总计 （N = 290） | |
| 基线应答 | |||
| 是 | 0(0.0%) | 0(0.0%) | 0(0.0%) |
| 否 | 46(100.0%) | 41(100.0%) | 87(100.0%) |
| 第48周应答 | |||
| 是 | 11(23.9%) | 5(12.2%) | 16(18.4%) |
| 否 | 35(76.1%) | 36(87.8%) | 71(81.6%) |
| εPA-44 900μg组比安慰剂组 | |||
| 相对危险度（RR）[1] | 0.51 | ||
| 95%可信区间 | (0.193,1.345) | ||
| 率差[2] | -0.12 | ||
| 95%可信区间 | (-0.276,0.042) | ||
| P-值[3] | 0.1590 | ||
备注：用意向性治疗人群在每一列中的受试者数目作分母。
[1] εPA-44 900 μg组/安慰剂组。
[2] εPA-44 900 μg组 - 安慰剂组。
[3] 卡方检验
资料来源：表14.2.1.5.1。
对性别分组使用观测值重复以上分析，所得结论与LOCF数据相同。对其它亚组重复以上的分析，都未能显示εPA-44 900μg组的疗效。
7.2.2次要疗效指标分析结果
次要疗效指标使用意向性治疗人群观测值进行分析。
1.对各观察时间点，使用观测值，HBeAg血清学转换率将采用卡方分布比较两组差别，计算相对危险度并给出95%可信区间，计算转换率差及率差的95%可信区间。
（下转B29版）