浙江莎普爱思药业股份有限公司
关于公司股票复牌的提示性公告

证券代码：603168 证券简称：莎普爱思 公告编号：临2017-077

浙江莎普爱思药业股份有限公司

关于公司股票复牌的提示性公告

本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。

重要内容提示：

●公司股票将于2017年12月18日开市起复牌。

浙江莎普爱思药业股份公司（以下简称“公司”、“本公司”）于2017年12月6日晚间从国家食品药品监督管理总局（以下简称“国家食药监总局”）网站获悉《总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（食药监药化管函〔2017〕181号），因相关事项待核实，公司紧急申请2017年12月7日全天停牌。

公司于2017年12月7日下午收到浙江省食品药品监督管理局（以下简称“浙江省食药监局”）《转发国家食品药品监督管理总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（浙食药监函〔2017〕209号）文件。公司获悉国家食药监总局上述通知以及收到浙江省食药监局上述文件后，立即对公司目前所面临的情况进行初步评估，因相关事项需要进一步核实，相关工作和具体措施待落实，公司申请自2017年12月8日起继续停牌。详细内容请见公司于2017年12月8日在上海证券交易所网站（www.sse.com.cn）披露的《关于公司股票连续停牌的提示性公告》（公告编号：临2017-073）。

2017年12月8日，公司收到上海证券交易所《关于对莎普爱思主要产品滴眼液有关事宜的问询函》（上证公函【2017】2406号）（以下简称“《问询函》”）和中国证监会浙江证监局（以下简称“浙江证监局”）《上市公司监管关注函》（浙证监公司字【2017】172号）（以下简称“《关注函》”）。详细内容请见公司于2017年12月9日在上海证券交易所网站（www.sse.com.cn）披露的《关于收到上海证券交易所问询函和浙江证监局监管关注函的公告》（公告编号：临2017-074）。

鉴于对上述《问询函》和《关注函》相关事宜的回复，公司需要进行进一步的补充、核实、完善，无法按期于2017年12月13日前完成相关回复；为确保回复内容的准确和完整，经向上海证券交易所和浙江证监局申请，公司将延期回复上述《问询函》和《关注函》；延期回复期间，公司股票将继续停牌。详细内容请见公司于2017年12月13日在上海证券交易所网站（www.sse.com.cn）披露的《关于延期回复上海证券交易所问询函和浙江证监局监管关注函暨公司股票继续停牌的提示性公告》（公告编号：临2017-075）。

停牌期间，公司根据上述《问询函》和《关注函》的要求，对相关事宜进行认真核实，现已按要求对有关事项作出解释和说明、回复，相关情况请详见公司同日披露的《关于上海证券交易所问询函和浙江证监局监管关注函回复的公告》（公告编号：临2017-078）。

按照有关规定，经向上海证券交易所申请，公司股票将于2017年12月18日开市起复牌。

本公司指定信息披露媒体为《中国证券报》、《上海证券报》、《证券时报》、《证券日报》及上海证券交易所网站（www.sse.com.cn），有关公司信息请以上述报刊和网站刊登的公告为准。敬请广大投资者关注，并注意投资风险。

特此公告。

浙江莎普爱思药业股份有限公司董事会

2017年12月16日

证券代码：603168 证券简称：莎普爱思 公告编号：临2017-078

浙江莎普爱思药业股份有限公司

关于上海证券交易所问询函和

浙江证监局监管关注函回复的公告

本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。

重要内容提示：

●莎普爱思滴眼液的疗效情况：公司苄达赖氨酸滴眼液（即莎普爱思滴眼液）适应症为早期老年性白内障。公司于1995年12月完成Ⅱ期多中心临床试验，于1998年7月完成Ⅲ期多中心临床试验。Ⅱ期、Ⅲ期多中心临床结果显示，苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，总有效率分别为71.13%和73.73%。公司应根据国家食药监总局相关要求在三年内完成一致性评价工作，如未能按要求完成，公司苄达赖氨酸滴眼液将可能不予再注册，不能继续生产和销售。公司已于2016年启动苄达赖氨酸滴眼液的一致性评价工作；公司将严格按照国家食药监总局和浙江省食药监局的相关规定，实施和推进一致性评价工作。

●公司发布的广告情况：经自查，公司广告符合药品广告审查发布的相关规定，公司发布的广告内容与药品监督管理部门审核批准的相应广告内容一致，未因广告发布受到行政处罚或被采取监管措施。浙江省食品药品稽查局于2017年12月7日及9日约谈公司相关人员，对已批准并在有效期内的广告内容进行复核，未发现公司广告资料与批准的广告内容不一致。但根据国家食药监总局、浙江省食药监局的最新通知，公司已批准并在有效期内的药品广告内容与上述通知中对广告内容的最新要求不符，公司主动提出自2017年12月12日起暂停发布已审批的广告。公司新发布的广告将继续严格按照药品广告审查的有关规定和国家食药监总局、浙江省食药监局的新要求执行，对公司广告进行制作并重新履行广告发布的相关审批备案程序。

●公司目前生产经营情况：公司未出现生产停产、销售受限的情况，但是公司苄达赖氨酸滴眼液的销售和生产受到了一定影响，其他产品的生产和销售基本正常。

●风险提示：鉴于本次相关媒体报道、国家食药监总局和浙江省食药监局通知未来可能对公司生产经营及业绩带来了影响，公司提醒投资者注意相关风险：一致性评价未通过的风险、苄达赖氨酸滴眼液销售量和经营业绩下降的风险、相关广告受到处罚的风险、苄达赖氨酸滴眼液使用者索赔风险。有关公司信息请以公司在指定信息披露媒体发布的公告为准。敬请广大投资者关注，并注意投资风险。

浙江莎普爱思药业股份有限公司（以下简称“公司”、“本公司”）于2017年12月8日收到上海证券交易所《关于对莎普爱思主要产品滴眼液有关事宜的问询函》（上证公函【2017】2406号）（以下简称“《问询函》”）和中国证监会浙江证监局（以下简称“浙江证监局”）《上市公司监管关注函》（浙证监公司字【2017】172号）（以下简称“《关注函》”），现就《问询函》和《关注函》回复如下：

一、关于上海证券交易所《问询函》的回复

问题一：公司前期是否已按照仿制药质量和疗效一致性评价的有关规定启动公司产品莎普爱思滴眼液的临床有效性试验。如是，请公司披露当前工作进展、后续具体安排以及预计完成时间，并说明目前相关试验工作是否形成初步结果，是否发现异常状况；如否，请公司披露相关工作的具体执行计划和预计完成时间。

回复：

（一）国家对药品一致性评价的相关规定

根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），仿制药质量一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向国家食品药品监管总局报送评价结果。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册；通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在国家药典中标注药品标准起草企业的名称，激励企业通过技术进步提高上市药品的标准和质量。

根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）（以下简称“8号文”），化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

根据《总局关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）（以下简称“106号文”），对化学药品进行一致性评价的相关要求如下：“（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。”

（二）公司前期仿制药质量和疗效一致性评价工作的进展及后续一致性评价的工作安排

根据《总局关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）,苄达赖氨酸滴眼液属于文件中“（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请”的品种，国家食药监总局尚未出台针对滴眼剂产品的仿制药一致性评价的具体政策和相关技术指导原则，公司参考《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》（2016年第105号）、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）等国家食药监总局出台的口服固体制剂相关技术指导原则，于2016年启动了苄达赖氨酸滴眼液与原研药（意大利Angelini制药集团生产的商品名为 Bendalina苄达赖氨酸滴眼液）的仿制药一致性评价工作。公司于2016年6月与杭州百诚医药科技股份有限公司（以下简称“杭州百诚”）签订了技术开发（委托）合同，公司委托杭州百诚进行苄达赖氨酸滴眼液一致性评价研究。杭州百诚（统一社会信用代码91330108577318224J）主要经营：药品、医药中间体、药用辅料、包装材料、生物医药产品、生物技术的技术开发、技术咨询、技术服务、成果转让等；临床试验数据的统计分析与管理、翻译服务等。

截至2017年11月底，杭州百诚初步完成原研药处方及质量剖析研究、原料药研究、滴眼液处方筛选、配制工艺优化考察及包材对比研究等相关研究工作，其实验室样品的各项质量指标与原研药基本一致，未发现异常状况。

公司在仿制药质量和疗效一致性评价过程中购买了多批次由意大利Angelini公司生产的商品名为 Bendalina的苄达赖氨酸滴眼液（批号为：E800、K200、10001），作为研究使用。

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后续工作中，在国家滴眼剂产品一致性评价具体要求出台之前，公司将积极与相关部门沟通，提前做好相关工作。待国家食药监总局出台滴眼剂产品一致性评价的相关要求后，及时调整苄达赖氨酸滴眼液一致性评价的实施计划和时间。

公司将根据食药监药化管函〔2017〕181号文件的要求三年内完成仿制药质量和疗效一致性评价的全部工作，并将研究评价结果报国家食药监总局药品审评中心。

苄达赖氨酸滴眼液一致性评价后续工作进度安排见下表：

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注：若国家滴眼剂产品一致性评价具体要求出台，公司可能会对上述进度做进一步调整。

综上，公司应根据国家食药监总局相关要求在三年内完成一致性评价工作，如未能按要求完成，公司苄达赖氨酸滴眼液将可能不予再注册，不能继续生产和销售。公司已于2016年启动苄达赖氨酸滴眼液的一致性评价工作；公司将严格按照国家食药监总局和浙江省食药监局的相关规定，实施和推进一致性评价工作。

问题二：结合药品上市前后的试验及审批情况，详细说明公司产品莎普爱思滴眼液的疗效情况，包括但不限于适用对象、适用阶段、适用症状、治疗效果等问题。同时，请公司自查并说明患者关于产品使用的投诉情况。

回复：

（一）白内障药物

白内障是世界上居首位的致盲因素，也是我国第一位的致盲眼病。根据白内障主要的致病原因，可分为先天性白内障和后天性白内障两大类，而后者又分为代谢性白内障（主要是糖代谢紊乱性白内障）、老年性白内障、辐射性白内障、药物性白内障、外伤性白内障、后发／继发性白内障以及并发性白内障等。其中以老年性白内障的发生占绝大多数（摘自《眼科临床药理学》第二版，陈祖基主编）。

苄达赖氨酸滴眼液首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市，随后在20多个国家注册、生产和开展研究。1990年，Balfour JA和Clissuld SP综述了各国的研究结果，进一步肯定了苄达赖氨酸的抗白内障作用，认为该药作为醛糖还原酶抑制剂，对糖性白内障与早期老年性白内障有预防和治疗作用。

1、苄达赖氨酸滴眼液国外上市情况

目前，意大利和葡萄牙有苄达赖氨酸滴眼液生产和销售，具体情况如下：

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2、苄达赖氨酸滴眼液国内生产厂家情况

国内共有8家苄达赖氨酸滴眼液生产企业，合计11个批准文号，具体如下：

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国内上市的治疗白内障的药品还有吡诺克辛钠滴眼液、甲状腺素碘塞罗宁滴眼液、氨碘肽滴眼液、还原型谷胱甘肽滴眼剂、吡诺克辛滴眼液、麝珠明目滴眼液等十余种药品。

（二）公司苄达赖氨酸滴眼液研制过程

1、公司苄达赖氨酸滴眼液的研制过程如下：

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2、关于Ⅱ期临床试验

●试验医院

上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院眼科

浙江医科大学附属第一医院眼科

浙江医科大学附属第二医院眼科

上海第二医科大学附属仁济医院眼科

南京医科大学附属第一医院眼科

●目的：评价苄达赖氨酸滴眼液对早期老年性白内障的疗效及不良反应。

●方法：5个临床试验中心对311例早期老年性白内障患者562眼作随机双盲临床试验，治疗组214例388眼，对照组97例174眼，治疗组用0.5%苄达赖氨酸滴眼液3次／日，1～2滴／次，对照组：溶媒液3次／日，1～2滴／次。疗程均为6个月。

●结果：

（1）视力改善：主诉视力改善，国际标准视力表视力提高，二组间差距有极显著性（P〈0.01）。

（2）晶体混浊度变化有显著性（P〈0.05）。

（3）综合疗效分析：用药24周，总有效率治疗组为71.13%，对照组为31.61%（P〈0.01）。

（4）不良反应：以瞬时烧灼感最多，发生率为52.6%-71.6%（P〈0.01）。异物感次之（P〈0.05），畏光流泪疼（P〉0.05），无明显组织损伤，无过敏反应。

●结论：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，疗效确切。

3、关于Ⅲ期临床试验

试验医院：

由中华医学会组织，北京同仁医院牵头，北京医科大学第三医院、中山医科大学中山眼科中心、北大医院、宣武医院、西安市第四医院、上海中医药大学附属曙光医院、上海眼科医院、上海中医药大学附属岳阳医院、浙江医科大学附属第一医院、浙江医院、浙江医科大学附属第二医院、杭州市第四人民医院、第一军医大学珠江医院、孙逸仙纪念医院、南京市第一医院、南京医科大学附属第二医院 ；

●目的：进一步考察苄达赖氨酸滴眼液对早期老年性白内障的疗效、不 良反应，以期对安全有效性作出确认性评价。

●方法：在北京、上海、广州、南京、杭州等地近20 个医院参加，对354 例早期老年性白内障患者用0.5%苄达赖氨酸滴眼液滴眼3次／日，1-2滴／次，疗程为3个月。

●结果：

（1）自觉症状: 3 个月用药后，68.08%的患者自觉症状好转。

（2）视力改善: 3 个月用药后，62.43%的患者视力(国际标准视力表)提高。

（3）晶体混浊度: 3 个月用药后，23.45%的患者晶体混浊度改善。（4）综合疗效: 3 个月用药后，总有效率为73.73%, 与II 期临床总有效率71.13%相似。

（5）不良反应: 以瞬时烧灼感最多，发生率为42.09%-55.65% 。（6）肝功能: 对其中88 名患者, 用药前和用药3 个月后肝功能检查, 结果均正常。

●结论：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，疗效确切；是一种安全、有效的新型抗白内障新型药物。

2003年4月，公司提出“苄达赖氨酸滴眼液”由处方药药品转换评价非处方药药品的申请，通过浙江省药品监督管理局上报国家药品监督管理局。国家食品药品监督管理局于2004年12月发布关于《盐酸萘替芬乳膏等34种药品转换为非处方药的通知》（国食药监安[2004]568号），批准本产品为化学药品甲类OTC药品。

综上所述，莎普爱思滴眼液的疗效情况：公司苄达赖氨酸滴眼液（即莎普爱思滴眼液）适应症为早期老年性白内障。公司于1995年12月完成Ⅱ期多中心临床试验，于1998年7月完成Ⅲ期多中心临床试验。Ⅱ期、Ⅲ期多中心临床结果显示，苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障的发展及改善或维持视力有一定的作用，总有效率分别为71.13%和73.73%。

（三）不良反应监测情况

根据公司质量管理部门统计的使用者不良反应记录及国家食品药品监督管理总局药品评价中心的国家不良反应监测系统下载的数据统计：公司苄达赖氨酸滴眼液自上市至2017年10月，该产品的不良反应上报单位为经营企业、医疗机构、使用者，共收集到该产品不良反应报告一千二百余例，总不良反应上报率低于总销量的0.001%。不良反应主要为用药部位一过性灼烧感、流泪、刺痛感，约占总上报例数的90.7%；其次为恶心、呕吐，眼充血、局部红肿、皮疹、瘙痒、皮肤过敏,约占总上报例数的8.6%；其他上报的不良反应有1例视网膜分离、1例暂时性失明 (报告系统显示不良反应的结果：好转；对原患疾病的影响：不明显)以及不良反应错报等情况。所有不良反应报告显示，没有发现延误治疗、失明、青光眼、葡萄膜炎等并发症的情况。

（四）相关文献

国内外有大量文献对苄达赖氨酸对白内障的治疗作用进行研究。根据公司在google学术、SpringerLink、ScienceDirect、NCBI、Wiley Online Library、KoreaMed Synapse、pubmed等网站数据库的查询，国外相关研究举例如下：

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根据公司在中国知网等公开渠道查询，国内相关研究举例如下：

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问题三：结合莎普爱思滴眼液药品说明书中的适应症表述和广告内容中的适应症表述，核实并说明两者的一致性情况，是否曾受行政处罚或被采取监管措施，相关广告是否合规并评估其适当性，是否充分提示了相关风险。

回复：

（一）公司经审批并在有效期内的广告及自查相关情况

截至2017年12月7日（公司接到浙江省食药监局相关通知的日期），公司经审批并在有效期内的广告批准文号共74个，其中40个视频广告、27个图文广告和7个声音广告。具体情况如下：

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根据国家食药监总局《总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（食药监药化管函〔2017〕181号）和浙江省食药监局《转发国家食品药品监督管理总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（浙食药监函〔2017〕209号）（以下简称“通知”）文件的最新要求，公司药品批准广告应严格按照说明书适应症中规定的文字表述，不得有超出说明书适应症的文字内容；对发布在国内各媒介上有关苄达赖氨酸滴眼液的广告、宣传、标识、标语等，严格对照药品说明书适应症中规定的文字表述和广告法规有关规定进行自查，不符合规定的，立即纠正，并报当地市场监管局。

公司于2017年12月7日立即对公司经审批并在有效期内的上述74个广告的广告批准文号，广告内容、广告风险提示语与目前在国内各媒介上发布在广告进行对照自查工作；以视频和声音广告为例，公司自查了如下相关内容：

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同时公司已在广告中提示了风险，具体如下：

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（二）有关媒体报道公司广告受到处罚情况及公司核查情况如下：

1、2011年6月3日，广东省食品药品监督管理局公布广东省2011年第4期违法药品广告，莎普爱思生产的“苄达赖氨酸滴眼液”因2011年3月在深圳电视台都市频道违法发布广告350次被曝光。

核查说明：

根据《中华人民共和国药品管理法》第六十条和六十一条规定，药品广告须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，并发给药品广告批准文号；未取得药品广告批准文号的，不得发布。药品广告的内容必须真实、合法，以国务院药品监督管理部门批准的说明书为准，不得含有虚假的内容。药品广告不得含有不科学的表示功效的断言或者保证；不得利用国家机关、医药科研单位、学术机构或者专家、学者、医师、患者的名义和形象作证明。

经核查，媒体查询到公司广告发布涉嫌违法的实际情况如下：

广东省食品药品监督管理局印发的2011年第四期《违法药品广告公告》的通知，公司在深圳电视台都市频道中投放的广告涉嫌违规，刊播时间是2011年3月1日 至31日。

公司在深圳电视台都市频道中投放的广告内容经过浙江省食品药品监督管理局审核，取得了相关药品广告批准文号，且在广告播出地广东省食品药品监督管理局进行过备案。

公司在上述电视台投放的电视广告均为已通过审核、备案的电视广告，且播出的电视广告内容与药品监督管理部门审核批准的电视广告内容一致。公司并未因上述广告发布行为受到药品监督管理部门的行政处罚。

2、2012年11月，长沙市药品流通行业协会宣布莎普爱思治疗白内障的产品“莎普爱思”因涉嫌严重违法药品广告，被勒令下架暂停销售，指出商品涉嫌违反《药品广告审查办法》的相关规定，含有不科学地表示药品功效的断言和保证等行为，严重欺骗、误导了消费者。

核查说明：

长沙市药品流通行业协会是由药品批发、零售连锁企业共同发起设立的区域性药品流通行业协会，公司也并未收到过有关长沙市药品流通行业协会的任何通知或文件。经核查，实际情况如下：

长沙药品流通行业协会要求长沙的会员药店暂停销售本公司广告的药品，但在几周后公司广告药品仍可继续销售。同期公司完全相同的广告在湖南电视台经济频道、电视剧频道均一直正常播放。

公司在湖南省投放的广告内容均经过浙江省食品药品监督管理局审核，取得了相关药品广告批准文号，在广告播出地湖南省食品药品监督管理局进行过备案。广告内容经过严格的审查、备案程序，不存在广告内容违法的情况。经查询国家食药监总局网站，公司未因上述药品广告宣传受到相关处罚。

3、2009年6月，深圳市药监局通报，莎普爱思滴眼液在广州某知名报纸的一底条广告夸大药物疗效。

经核查，公司尚未查询到深圳市药监局的相关通报。根据相关法律法规，公司并未因该广告受到有关部门的行政处罚。

综上，经自查，公司广告符合药品广告审查发布的相关规定，公司发布的广告内容与药品监督管理部门审核批准的相应广告内容一致，未因广告发布受到行政处罚或被采取监管措施。

另外，2017年12月15日据新京报报道“复审莎普爱思广告：审慎面对公众关切”提到近日国家食药监总局责成浙江食药监局，立即对莎普爱思产品广告内容进行复审。现将有关情况说明如下：

浙江省食品药品稽查局于2017年12月7日下午就该项工作约谈公司主管广告负责人。2017年12月9日上午，浙江省食品药品稽查局约谈公司法定代表人、主管广告负责人及具体经办人员，要求携带已审批并在有效期内的广告资料（包括视频、平面、广播等），并对公司提供的正在发布的广告内容（包括广告词、画面、字幕、旁白等），从广告内容、表现形式、实际视听效果等方面，依法、依规、依标准进行全面逐项复核，并抽取部分近期在播广告与审批内容进行比对，对已批准并在有效期内的广告内容进行复核，未发现公司广告资料与批准的广告内容不一致。

根据国家食药监总局、浙江省食药监局的最新通知，公司已批准并在有效期内的药品广告内容与上述通知中对广告内容的最新要求不符，公司主动提出自2017年12月12日起暂停发布已审批的广告。公司新发布的广告将继续严格按照药品广告审查的有关规定和国家食药监总局、浙江省食药监局的新要求执行，对公司广告进行制作并重新履行广告发布的相关审批备案程序。

（三）公司对前述广告逐一进行自查，主要结论如下：

1、国家药监部门批准的苄达赖氨酸滴眼液说明书和公司上述广告内容中适应症表述都为“早期老年性白内障”；

2、公司全部广告均经过浙江省食品药品监督管理局审核批准，取得了相关药品广告批准文号；浙江省以外发布的广告，公司均按相关要求已在该广告发布地的主管机关进行了备案；

3、公司全部广告均按有关法律法规的要求标明禁忌、不良反应；

4、公司未因广告发布受到行政处罚或被采取监管措施。

5、经自查，公司已批准并在有效期内的药品广告内容与上述通知中对广告内容的最新要求不符。公司主动提出自2017年12月12日起暂停发布已审批的广告。公司新发布的广告将继续严格按照药品广告审查的有关规定和国家食药监总局、浙江省食药监局的新要求执行，对公司广告进行制作并重新履行广告发布的相关审批备案程序。

问题四：公司后续开展广告自查工作、执行药品GMP、GSP的具体计划和时间安排。

回复：

（一）广告后续开展自查工作的具体计划和时间安排

公司新广告将严格按照国家食药监总局《总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（食药监药化管函〔2017〕181号）和浙江省食药监局《转发国家食品药品监督管理总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（浙食药监函〔2017〕209号）文件中的规定，由浙江省食品药品监督管理局审核批准，获得广告批准文号。并计划建立广告自查制度，每季度对公司发布在国内各媒介上的产品广告、宣传、标识、标语等进行自查，自查主要内容为广告内容、广告批准文号，广告有效期等。确保公司所发布的广告内容与食药监局审核批准的广告内容一致。

经进一步核查，公司及同行业可比公司广告费有关情况如下：

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注：2014年-2016年数据已经审计，2017年1-9月数据未经审计。

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注：同行业可比上市公司相关数据来源Wind数据库。

公司广告费用较高主要原因如下：

（1）公司产品较为单一，目前滴眼液产品占公司营业收入比重超过75%（2016年经审计数），与其他多品种经营的上市公司相比，本公司通过广告投入提高品牌知名度，弥补公司产品品种单一的不足。

（2）根据《药品广告审查发布标准》的规定，处方药“不得在大众传播媒介发布广告或者以其他方式进行以公众为对象的广告宣传”。因此，以处方药产品为主的上市公司（如云南白药、白云山）广告费用占比较小，公司主要产品莎普爱思滴眼液系非处方药产品，因此可以在大众传播媒介发布广告。

（3）不同上市公司采取不同的营销策略，营销策略包括不限于广告、地面推广、学术推广等形式。因此，若综合考虑地面推广、学术推广等宣传手段产生的费用，公司在同行业上市公司中水平处于中等偏上水平。根据Wind数据库，我们统计了A股上市的全部156家医药制造业公司（剔除异常数据）的广告宣传推广费，2016年公司广告宣传推广费金额为32,357.75万元，全行业排名32名；广告宣传推广费占营业收入的比重为33.06%，全行业排名6名。

综上，公司将调整传播策略，减少广告的投放量，加强白内障防治的宣传工作，和医疗机构一起开展健康类的公益项目，并与相应公益组织合作资助贫困地区白内障患者的治疗，更多的体现上市公众公司的社会责任。

公司将加强对眼部疾病治疗的研究投入，提高新药研发能力，加大对公益事业的投入，提升公司的品牌形象，此外，公司将继续关注并购机会，不断丰富公司的产品储备，并加大新产品的推广力度，降低对单一产品的依赖程度，维持公司经营业绩的稳定。

（二）药品GMP、药品GSP的执行情况

执行药品GMP、药品GSP是药品生产及经营企业日常生产和经营活动的基本要求。公司已严格按照新版GMP的要求，建立了完整的生产和质量管理体系和文件系统，认真执行相关管理制度，规范公司质量管理，确保产品质量。公司建立了内部审计（自检制度），定期检查评估质量管理体系和文件系统的有效性和适应性，从而保证药品生命周期的质量和安全。

公司在物料采购、产品生产、质量管理、过程控制等各个环节都制订了严格的质量管理制度。公司所有原辅料均由采购部从经质量管理部批准并定期评估的“合格供应商目录”范围内选取供应商进行物料采购。严格按照GMP组织生产和实施生产过程的质量监控，对各产品制定并执行比国家法定标准更严格的内控标准。针对药品储运，公司按药品GSP要求制订并实施了产品在库管理制度及产品销售管理制等。公司建立了用户投诉管理制度、药品不良反应报告和监测管理制度、用户投诉处理标准操作规程、产品召回标准操作规程，明确了各相关部门的职责，由质量管理部门专人负责用户投诉处理、记录、收集登记。

问题五：公司目前各项生产经营活动的开展情况，包括但不限于生产是否暂停，销售是否受限及受影响等情况。

回复：

目前，公司未出现生产停产、销售受限的情况，但是公司苄达赖氨酸滴眼液的销售和生产受到了一定影响，其他产品的生产和销售基本正常。

有部分客户通过电话等方式，了解公司“莎普爱思苄达赖氨酸滴眼液”的产品情况及该事宜的相关情况；部分客户对公司苄达赖氨酸滴眼液销售表示关心，对公司所生产的产品质量表示信赖。

问题六：结合莎普爱思滴眼液的经营和财务数据，充分评估近期相关媒体报道及本次国家和浙江省食药监监管部门通知对公司生产经营及业绩可能带来的具体影响，充分提示相关风险并说明公司已采取及拟采取的应对措施。

回复：

（一）公司及苄达赖氨酸滴眼液（即莎普爱思滴眼液）的经营和财务数据如下：

单位：万元

■

（二）对公司生产经营及业绩可能带来的具体影响、应对措施及相关风险提示

近期相关媒体报道、本次国家食药监总局和浙江省食药监局通知对公司生产经营及业绩可能带来的具体影响、相关风险及应对措施如下：

1、媒体报道对公司生产和销售的影响

2017年1-9月，公司苄达赖氨酸滴眼液的销售量为1,878.47万支，营业收入为51,820.54万元（上述数据未经审计）。近期，关于媒体对公司生产的苄达赖氨酸滴眼液提出的质疑，公司及时组织人员进行了自查，在此期间该事宜可能会给公司相关产品的销售带来一定的影响。

应对措施：公司将密切关注媒体有关报道。对于社会上对本公司产品及营销模式等方面的误解，公司在了解具体情况后将积极地寻求解决措施。同时，公司将积极主动与经销商、药店进行沟通。

2、媒体报道对公司品牌形象的影响

近期，媒体对公司生产的苄达赖氨酸滴眼液提出的质疑，使公司品牌的美誉度受到了一定的影响。

应对措施：公司通过发布公告、通过销售人员与客户沟通等形式澄清相关不实报道，维护公司形象。同时公司将调整传播策略，减少广告的投放量，加强白内障防治的宣传工作，和医疗机构一起开展健康类的公益项目，并与相应公益组织合作资助贫困地区白内障患者的治疗，更多的体现上市公众公司的社会责任。

3、主管部门相关要求对公司广告宣传的影响

公司于2017年12月6日从国家食品药品监督管理总局网站获悉《总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（食药监药化管函〔2017〕181号）；公司于2017年12月7日下午收到浙江省食品药品监督管理局《转发国家食品药品监督管理总局关于莎普爱思滴眼液有关事宜的通知》（浙食药监函〔2017〕209号）文件。相关部门要求公司立即开展广告自查，对发布在国内各媒介上有关苄达赖氨酸滴眼液的广告、宣传、标识、标语等，严格对照药品说明书适应症中规定的文字表述和广告法规有关规定进行自查，不符合规定的，立即纠正，并报当地市场监管局。

应对措施：公司根据食药监药化管函〔2017〕181号文和浙食药监函〔2017〕209号文的要求开展自查工作，并暂停发布公司广告，同时将严格按照国家食药监总局和浙江省食药监局意见，对公司广告进行修改并履行广告发布的相关审批备案程序。同时公司将以上市公众公司的社会责任为前提，调整传播策略，减少广告的投放量，加强白内障防治的科普宣传工作，提升企业品牌的美誉度。

4、对仿制药质量和疗效一致性评价工作的影响

根据国家食药监总局和浙江省食药监局通知的要求，公司需根据《中华人民共和国药品管理法》及仿制药质量和疗效一致性评价的有关规定，尽快启动临床有效性试验，并于三年内将评价结果报国家食品药品监督管理总局药品审评中心。

应对措施：在国家滴眼剂产品一致性评价具体要求出台之前，公司将积极与相关部门沟通，提前做好相关工作。待国家食药监总局出台滴眼剂产品一致性评价的相关要求后，及时调整苄达赖氨酸滴眼液一致性评价的实施计划和时间。公司将根据食药监药化管函〔2017〕181号的要求三年内完成仿制药质量和疗效一致性评价的全部工作，并将研究评价结果报国家食药监总局药品审评中心。

5、对公司业绩的影响

近期相关媒体报道及本次国家和浙江省食药监监管部门通知对公司销售、品牌形象等方面产生了一定影响，该事宜可能影响公司未来的经营业绩。

应对措施：公司将积极采取各种措施将本次事宜的影响降到最低。未来公司将加强对眼部疾病治疗的研究投入，提高新药研发能力，同时改进广告投放策略，加大对公益事业的投入，提升公司的品牌形象，此外，公司将继续关注并购机会，不断丰富公司的产品储备，并加大新产品的推广力度，降低对单一产品的依赖程度，维持公司经营业绩的稳定。

6、风险提示

综上，鉴于本次相关媒体报道、国家食药监总局和浙江省食药监局通知未来可能对公司生产经营及业绩带来了影响，公司提醒投资者注意相关风险：

（1）一致性评价未通过的风险

苄达赖氨酸滴眼液一致性评价工作存在无法在三年内完成的可能，或虽在三年内完成苄达赖氨酸滴眼液一致性评价并将资料上报国家食药监总局药品审评中心，也存在未通过国家食药监总局的审评审批的风险，该产品将不能继续生产销售，对公司生产经营将造成重大影响，从而导致本公司经营业绩的大幅下降的风险。

（2）苄达赖氨酸滴眼液销售量和经营业绩下降的风险

本公司核心产品莎普爱思滴眼液2014年、2015年、2016年及2017年1-9月的营业收入分别为50,756.81万元、66,301.85万元、75,255.81万元、51,820.54万元。受本次相关自媒体质疑苄达赖氨酸滴眼液有关事宜以及浙食药监函〔2017〕209号文件的影响，公司滴眼液产品的销售量可能出现下降的风险，从而存在本公司经营业绩的下降的风险。

（3）相关广告受到处罚的风险

根据国家食药监总局通知中“……药品批准广告应严格按照说明书适应症中规定的文字表述，不得有超出说明书适应症的文字内容”和浙江省食药监局通知中“……对发布在国内各媒介上有关苄达赖氨酸滴眼液的广告、宣传、标识、标语等，严格对照药品说明书适应症中规定的文字表述和广告法规有关规定进行自查，不符合规定的，立即纠正，并报当地市场监管局” 等相关要求，公司进行了认真自查，严格按照上述规定执行，因涉及面广，有可能发生已审批广告因遗漏导致被处罚的风险。如果公司在发布新广告的过程中存在广告发布内容与广告审批内容不符的情况，则公司存在因此可能被处罚的风险。

（4）苄达赖氨酸滴眼液使用者索赔风险

因存在个体差异，在按莎普爱思滴眼液说明书正确使用的情况下，仍可能存在药物使用后引起的严重不良反应的风险。

自莎普爱思滴眼液销售以来，根据公司用户投诉记录和国家药品不良反应监测中心数据显示，不良反应主要为一过性灼烧感、流泪等，并未发现用药导致延误手术、失明、青光眼、葡萄膜炎等情况。尽管如此，未来不排除使用者索赔的风险。

二、关于浙江证监局监管关注函的回复

问题一：请说明执行《中华人民共和国药品管理法》及仿制药质量和疗效一致性评价的有关规定对你公司生产经营的影响。

回复：

目前，国家食药监总局尚未出台针对注射剂、滴眼剂等仿制药一致性评价的具体政策和相关技术指导原则。

根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）、《总局关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号），鉴于国家食药监总局尚未出台针对滴眼剂等非口服固体制剂产品的仿制药一致性评价的具体政策和相关技术指导原则，本公司参考《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》（2016年第105号）、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）等国家食药监总局出台的口服固体制剂相关技术指导原则，于2016年启动了苄达赖氨酸滴眼液与原研药（意大利Angelini制药集团生产的商品名为 Bendalina苄达赖氨酸滴眼液）的仿制药一致性评价工作。公司于2016年6月与杭州百诚医药科技股份有限公司（以下简称“杭州百诚”）签订了技术开发（委托）合同，公司委托杭州百诚进行苄达赖氨酸滴眼液一致性评价研究。杭州百诚（统一社会信用代码91330108577318224J）主要经营：药品、医药中间体、药用辅料、包装材料、生物医药产品、生物技术的技术开发、技术咨询、技术服务、成果转让等；临床试验数据的统计分析与管理、翻译服务等。

截至2017年11月底，杭州百诚初步完成原研药处方及质量剖析研究、原料药研究、滴眼液处方筛选、配制工艺优化考察及包材对比研究等相关研究工作，其实验室样品的各项质量指标与原研药基本一致，未发现异常状况。

目前，执行《中华人民共和国药品管理法》及仿制药质量和疗效一致性评价的相关规定对公司生产经营无重大实质影响，公司将有序推进仿制药质量和疗效一致性评价的相关工作安排，确保通过一致性评价。若公司无法按时通过仿制药质量和疗效一致性评价，公司莎普爱思滴眼液的生产和销售将受到重大影响。

苄达赖氨酸滴眼液一致性评价工作存在无法在三年内完成的可能，或虽在三年内完成苄达赖氨酸滴眼液一致性评价并将资料上报国家食药监总局药品审评中心，也存在未通过国家食药监总局的审评审批的风险，该产品将不能继续生产销售，对公司生产经营将造成重大影响，从而导致本公司经营业绩的大幅下降的风险。公司提醒投资者注意相关风险。

问题二：请说明近三年广告费用、研发费用的真实性。请审计机构发表意见。

回复：

（一）公司近三年广告费用的真实性情况说明

1、公司近三年广告费用发生情况

公司2014-2016年发生的广告费支出分别为20,747.16万元、24,050.96万元和26,271.39万元，其中：公司2014-2016年发生的莎普爱思滴眼液广告费支出分别为20,747.16万元、24,050.96万元和26,004.57万元，主要为电视媒体广告费用。

最近三年公司广告费用是真实发生的。

2、会计师核查过程及结论

1）获取公司广告在浙江省食品药品监督管理局的审核批准资料和相关药品广告批准文号；浙江省以外发布的广告，公司均按相关要求已在该广告发布地的主管机关进行了备案；

2）查询公司2014-2016年主要的广告服务商的工商登记信息情况，核查该等广告公司股东、董事、监事及高级管理人员是否与公司存在关联关系；

3）获取并查看公司2014-2016年与主要的广告服务商签订的广告合同，查看该等广告合同的服务内容、付款方式、双方的权利义务等主要条款，确认服务内容、结算方式及收款账户等信息；

4）检查公司2014-2016年支付大额的广告费的原始支付凭证，核查银行付款凭证的付款单位与发票信息，并与广告合同中的主要条款进行核对；

5）获取2014-2016年由第三方公司（监播公司）提供的广告播放的监播记录，并抽取主要监播记录与《广告排期表》进行核对；

6）查看并获取公司2014-2016年大额广告费发票，检查开票单位是否为公司真实的广告服务商，并将发票金额与广告合同、广告排期结合广告公司实际播放变动通知及公司账面广告费用列支情况进行核对；

7）对于公司2014-2016年主要的广告服务商，对其各年期末与公司发生的广告业务往来余额、实际发生的广告费用等信息进行了发函询证；

8）选取公司2014-2016年部分大额的广告服务商，我们对该等广告服务商进行了现场、视频访谈，了解对方公司的基本运营情况、对方公司股权结构、公司与对方公司发生的广告业务往来情况、对方公司2014-2016年是否已真实提供完成广告服务及对方公司是否与公司存在关联关系等情况。

经核查，我们认为莎普爱思公司2014-2016年度列支的广告费是真实的。

（二）公司近三年研发费用的真实性情况说明

1、公司近三年研发费用的发生情况

（1）公司的研发费用具体核算内容

公司研发费用核算内容主要包括研发消耗的材料、燃料动力费用、研发人员职工薪酬、研发大楼及研发设备折旧、研发委托外单位研究开发费用以及其他与研发项目相关的零星费用支出，其各项内容具体核算方法如下：

1）研发消耗的材料、燃料动力费用：公司根据行业发展情况，选择若干项目进行研发，项目需要耗用材料、燃料动力时，由研发经办人员根据项目，填写材料领用、燃料动力消耗申请单，经项目负责人及研发部负责人审批后领用、采购材料或消耗燃料动力，相关成本计入项目研发成本；

2）与研究开发人员相关的薪酬：公司按部门对员工薪酬进行核算，对属于技术研发中心的员工薪薪酬支出计入研发费用，在研究开发费用中根据其从事的研发项目，归入具体项目；

3）折旧费用：公司固定资产按照使用部门进行管理，对研发部门使用的研发大楼、研发设备固定资产对应计提的折旧根据项目的使用情况计入项目的研发费用；

4）研发委托外部单位研究开发费：公司根据项目研发情况，委托外部专业机构进行部分研究开发活动所发生的费用（研究开发活动成果为委托方企业拥有，且与该企业的主要经营业务紧密相关）；

5）其他与研发项目相关的零星费用支出：主要核算研发项目的设计费、试制模具费用、检测费、专利申请代理费、技术图书资料费、研发成果论证、鉴定、评审、验收费用以及研发人员差旅费等。

(下转119版)